El pulmó afectat per les formes mortals de COVID-19 no només perd cèl·lules essencials per respirar, sinó que també canvia profundament la seva organització interna i la manera com les seves cèl·lules es comuniquen entre si . Un estudi amb participació de l’Institut de Recerca Sant Pau (IR Sant Pau), publicat a Nature Communications , ha traçat un mapa espacial d’aquesta transformació i ha identificat alguns dels mecanismes moleculars que acompanyen la progressió del dany i la fibrosi pulmonar.
L’estudi, dirigit pel Dr. Manel Esteller, cap del grup d’Epigenètica del Càncer de l’IR Sant Pau, professor de recerca ICREA i catedràtic de Genètica a la Universitat de Barcelona (UB) , compta amb la participació d’investigadors de diferents institucions espanyoles i europees. Els autors van analitzar teixit pulmonar procedent de 19 pacients morts per COVID-19 , set amb dany alveolar difús (DAD) agut i dotze amb DAD proliferatiu, juntament amb mostres pulmonars control. El DAD és la lesió pulmonar que apareix en formes greus de síndrome de dificultat respiratòria aguda i constitueix una de les principals alteracions observades en els casos mortals de COVID-19.
En total, els investigadors van estudiar 91.068 regions microscòpiques del teixit pulmonar i van utilitzar com a referència el Human Lung Cell Atlas per identificar i localitzar 45 tipus cel·lulars . A diferència de les anàlisis transcriptòmiques convencionals, que requereixen disgregar el teixit i fan que se’n perdi l’organització original, la transcriptòmica espacial conserva la posició de cada regió analitzada i permet relacionar l’expressió dels gens amb l’arquitectura del pulmó.
«El que veiem és que la COVID-19 greu no provoca únicament dany cel·lular, sinó una reorganització profunda del teixit pulmonar. Canvien les poblacions de cèl·lules presents, la seva distribució i els senyals que intercanvien entre si, i aquesta combinació ens ajuda a entendre millor com progressa el dany i per què es pot acabar produint una fibrosi tan intensa», explica el Dr. Esteller.
L’anàlisi mostra que la progressió des del pulmó normal cap al DAD agut i posteriorment el proliferatiu va acompanyada d’una transformació profunda de la composició cel·lular del teixit. Entre les cèl·lules epitelials, els investigadors van observar una disminució dels pneumòcits alveolars de tipus 1 (AT1) , responsables de bona part de l’intercanvi d’oxigen i diòxid de carboni entre el pulmó i la sang. En canvi, augmentaven els pneumòcits de tipus 2 (AT2) en el DAD proliferatiu. Aquestes cèl·lules poden proliferar i actuar com a progenitores dels AT1 després d’una lesió, de manera que aquest increment reflecteix la posada en marxa de mecanismes de reparació de l’epiteli alveolar.
«A mesura que avança el dany veiem que es perden cèl·lules essencials per al funcionament normal del pulmó, com les cèl·lules endotelials dels capil·lars o les cèl·lules natural killer, mentre augmenten determinades poblacions de macròfags i, de manera especialment marcada, els fibroblasts peribronquials», explica el Dr. Esteller. «Aquests fibroblasts no només es tornen molt més abundants, sinó que, a més, es reorganitzen formant nínxols específics dins del teixit, un canvi que està estretament relacionat amb la resposta fibròtica que observem en les fases més avançades de la malaltia».
La informació espacial va permetre als investigadors analitzar no només quines cèl·lules hi havia presents, sinó també com es comunicaven entre si a través de les interaccions entre lligands i receptors. Aquesta anàlisi va identificar una signatura de comunicació cel·lular especialment associada al DAD proliferatiu i enriquida en la via del factor de creixement transformant beta (TGF-β) , un dels principals mecanismes implicats en la reparació tissular i en el desenvolupament de fibrosi quan la seva activació és excessiva o persistent.
Dins d’aquesta via, l’estudi revela un desequilibri entre dos reguladors amb funcions contraposades. En el DAD proliferatiu augmenta l’activitat de SMAD3 , que afavoreix la producció de matriu extracel·lular, la reparació tissular i la formació de fibrosi, mentre disminueix SMAD7 , que actua com a fre de la senyalització profibròtica TGF-β/SMAD3.
«El que veiem és que el pulmó posa en marxa mecanismes per reparar el dany, però en els casos més greus aquesta resposta pot acabar afavorint la formació de teixit fibrós i dificultant la recuperació de la seva estructura normal», assenyala el Dr. Esteller. «Identificar els senyals que empenyen aquest procés ens ajuda a entendre millor per què es pot desenvolupar una fibrosi tan intensa i assenyala punts concrets que es podrien estudiar en el futur per intentar frenar-la».
Els investigadors van identificar, a més, la interacció TIMP1-CD63 com un dels principals components d’aquesta signatura profibròtica. A partir de totes aquestes dades van reconstruir una xarxa de senyalització dins dels fibroblasts peribronquials en què l’activació del receptor ITGB1 es relaciona amb canvis en SMAD3 i SMAD7 i amb l’activació de quinases com ILK, AKT1, MAP2K4 i MAPK14. Alguns d’aquests components es podrien convertir en dianes per a futures investigacions dirigides a limitar la fibrosi pulmonar .
La mateixa aproximació ha permès reconstruir un altre procés que té lloc simultàniament a la inflamació i la fibrosi, l’intent del pulmó de reparar l’epiteli alveolar destruït . Els investigadors van analitzar la transició dels pneumòcits AT2 cap als AT1 i, combinant l’expressió gènica amb la posició de les cèl·lules dins del teixit, van poder identificar diferents estats de diferenciació. Algunes regions mostraven cèl·lules encara en fases intermèdies, mentre que d’altres presentaven marcadors propis d’una maduració més avançada, com CAV1 , característic dels pneumòcits AT1 madurs. Els resultats indiquen que fins i tot en pulmons amb una malaltia molt avançada es mantenen actius programes destinats a regenerar l’epiteli alveolar, tot i que el procés no es produeix de manera uniforme en tot el teixit i pot ser incomplet.
«El pulmó no roman passiu davant la lesió. Hem pogut seguir sobre el mateix teixit l’intent dels pneumòcits de tipus 2 de generar noves cèl·lules de tipus 1 i reconstruir l’epiteli alveolar», explica el Dr. Esteller. «El problema és que, en aquests pacients, aquest procés de regeneració conviu amb una alteració profunda de la comunicació cel·lular i amb una resposta fibròtica molt intensa, de manera que l’arquitectura normal del pulmó no s’arriba a recuperar».
Per saber fins a quin punt les alteracions observades eren pròpies de la COVID-19 greu o formaven part d’una resposta general del pulmó davant una lesió, els investigadors van comparar els seus resultats amb vuit casos de dany alveolar difús no relacionat amb COVID-19 i amb mostres de fibrosi pulmonar idiopàtica . Les diferències van ser especialment clares en els fibroblasts. En la COVID-19 proliferativa predominaven els fibroblasts peribronquials i aquests formaven nínxols específics dins del teixit, mentre que en el dany alveolar d’altres causes predominaven els fibroblasts alveolars i, en la fibrosi pulmonar idiopàtica, els fibroblasts peribronquials tampoc s’organitzaven de la mateixa manera.
«La comparació amb altres malalties pulmonars ens permet veure que no estem davant d’una fibrosi idèntica en tots els casos», explica el Dr. Esteller. «En la COVID-19 greu trobem una combinació particular de tipus cel·lulars, senyals moleculars i formes d’organització del teixit. Això és important perquè ens ajuda a distingir quins canvis formen part d’una resposta general davant del dany i quins semblen estar més estretament relacionats amb aquesta malaltia».
Aquesta conclusió es va reforçar comparant també els programes de regulació gènica amb dades de més d’1,4 milions de cèl·lules del Human Lung Cell Atlas procedents de pulmons sans i de pacients amb COVID-19, pneumònia no relacionada amb COVID-19, fibrosi pulmonar idiopàtica i malaltia pulmonar obstructiva crònica. En aquesta anàlisi, alguns dels mecanismes identificats en l’estudi, entre els quals el patró d’activitat més alta de SMAD3 i menor activitat de SMAD7 , van mostrar una associació especialment marcada amb la COVID-19.
L’estudi s’ha dut a terme principalment amb mostres post mortem i les diferents fases del dany pulmonar procedeixen de pacients diferents, de manera que no permet seguir directament l’evolució de la malaltia en una mateixa persona. Els autors assenyalen, a més, que les diferències clíniques entre els grups dificulten separar completament els efectes específics de la infecció d’altres factors com les comorbiditats, la durada de la malaltia o les infeccions pulmonars secundàries.
«Aquest treball ens ofereix una visió molt més completa del que passa dins del pulmó en les formes més greus de COVID-19, perquè podem observar al mateix temps quines cèl·lules hi són presents, on es troben i com es comuniquen», conclou el Dr. Esteller. «Però, més enllà d’aquesta malaltia concreta, demostra el potencial de la transcriptòmica espacial per estudiar com s’organitza un teixit malalt i per identificar mecanismes que poden quedar ocults quan analitzem les cèl·lules de manera aïllada».
Nature Communications
Experimental study
People
Spatial transcriptomics unveils the in situ cellular and molecular hallmarks of the lung in fatal COVID-19
15-Oct-2026